Uma nova pesquisa do National Eye Institute (NEI), dos Estados Unidos, mostrou, pela primeira vez, como as células em diferentes camadas de tecido do olho são afetadas em pessoas com coroideremia, uma rara doença genética que leva à cegueira.
Para isso, os pesquisadores combinaram técnicas tradicionais de imagem ocular com óptica adaptativa (tecnologia que melhora a resolução da imagem). O estudo foi publicado recentemente na Communications Biology.
Em seguida, saiba mais sobre o trabalho e como os resultados podem trazer avanços no entendimento e posterior tratamento dessa doença e outras relacionadas.
A pesquisa
Os pesquisadores combinaram óptica adaptativa com realce pelo corante indocianina verde para observar células vivas na retina, incluindo fotorreceptores sensíveis à luz, epitélio pigmentar da retina (RPE) e vasos sanguíneos da coróide.
A equipe conseguiu ver em detalhes até que ponto a coroideremia perturba esses tecidos, fornecendo informações que podem ajudar a projetar tratamentos eficazes para esta e outras doenças.
Os resultados
Imagens da retina mostrando células RPE aumentadas (circuladas) em participantes masculinos (esquerda) e femininos (centro) do estudo com coroideremia em comparação com um controle saudável (direita). Crédito: Johnny Tam/National Eye Institute.
A coroideremia afeta mais os homens do que as mulheres porque o gene responsável pela doença está localizado no cromossomo X.
Como os homens têm apenas uma cópia do cromossomo X, uma mutação no gene faz com que os homens desenvolvam sintomas mais graves, enquanto as mulheres – que têm duas cópias do cromossomo X – geralmente apresentam sintomas mais leves, tendo uma cópia ativa do gene no outro cromossomo X.
Uma das principais descobertas do estudo foi que as células RPE estão maiores e disfuncionais em até cinco vezes em homens e mulheres com coroideremia.
As participantes do sexo feminino mostraram uma mistura de células RPE maiores e de aparência mais saudável. Dessa forma, isso pode explicar por que mulheres com a doença apresentam sintomas mais leves.
As camadas de fotorreceptores e vasos sanguíneos foram menos afetadas nos participantes masculinos e femininos do estudo, sugerindo que a interrupção do EPR desempenha um papel importante na coroideremia.
Óptica adaptativa
Células do EPR (ver exemplos circulados) em um participante do sexo masculino com coroideremia, mostrando que células do EPR aumentadas podem ser detectadas usando a abordagem de imagem multimodal de Tam. Crédito: Johnny Tam/National Eye Institute.
A óptica adaptativa utilizada pelos pesquisadores não faz parte dos testes de diagnóstico de rotina em clínicas oftalmológicas.
A equipe descobriu que células RPE maiores podem ser detectadas mesmo quando se usa apenas um oftalmoscópio a laser de varredura disponível comercialmente junto com o corante indocianina verde.
“Usando uma ferramenta existente na clínica, podemos monitorar e rastrear o estado celular da camada RPE. Isso pode ser valioso para identificar quais pacientes se beneficiariam mais com as intervenções terapêuticas”, disse o pesquisador responsável pelo estudo, Johnny Tam, em comunicado.
Revisado por Paulo Schor, médico oftalmologista, professor livre docente e diretor de inovação da Universidade Federal de São Paulo (Unifesp) e colaborador da Faculdade de Medicina do Hospital Albert Einstein.
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As infecções oculares pós-operatórias são uma grande preocupação entre os oftalmologistas, pois podem levar à cegueira potencial se não forem tratadas prontamente.
Nos Estados Unidos, pesquisadores da Wayne State University identificaram três medicamentos não antibióticos que podem proteger o olho de inflamações graves durante infecções bacterianas.
Os medicamentos também podem ser usados como terapia adjuvante com antibióticos padrão para minimizar os resultados da infecção. O trabalho foi publicado recentemente no periódico iScience.
Em seguida, saibacomo foi feita a pesquisa, os resultados e quais serão os próximos passos.
A pesquisa
Uma das infecções mais comuns após cirurgias oculares é a endoftalmite induzida por Staphylococcus aureus, na qual bactérias externas ganham acesso ao interior do olho e proliferam.
O tratamento atual para essa complicação envolve antibioticoterapia local ou sistêmica, que reduz a população do microorganismo de modo eficiente, mas faz pouco para reduzir a inflamação. Cerca de 50% dessas infecções também são causadas por diferentes cepas resistentes a antibióticos, que podem levar ao fracasso do tratamento e à perda da visão.
Os pesquisadoresusaram técnicas de transcriptômica de alto rendimento para entender as alterações no nível do genoma envolvidas na resposta do hospedeiro durante a endoftalmite bacteriana. Para isso, adotaram uma abordagem inovadora de biologia de sistemas para identificar as principais moléculas e vias associadas com endoftalmite por Staphylococcus aureus.
A equipe previu as três drogas que reverteriam as assinaturas genéticas da endoftalmite bacteriana pelo S.AUREUS, na retina de um modelo animal: Cloreto de Dequalínio, Tosilato de Clofilium e Glibenclamida.
Ashok Kumar, Ph.D., à esquerda, e Susmita Das, Ph.D.
Os resultados
O estudo testou a eficácia das drogas e descobriu que todas exibiam propriedades anti-inflamatórias contra cepas bacterianas sensíveis e resistentes a antibióticos em células retinianas cultivadas.
“Enquanto as injeções intravítreas de todas as drogas reduziram a inflamação intraocular, mesmo em olhos de camundongos infectados por SA resistentes à meticilina; DC e CT foram capazes de reduzir a carga bacteriana também. Os tratamentos medicamentosos melhoraram a função visual e protegeram o olho da morte das células da retina”, disse em comunicado a pesquisadora Susmita Das.
“Também queríamos verificar o resultado da doença após uma terapia adjuvante desses medicamentos com o tratamento antibiótico existente durante a infecção ocular e descobrimos que esses medicamentos demonstraram sinergia com a vancomicina na melhora da gravidade da doença”, acrescentou o professor e pesquisador Ashok Kumar.
Agora, os cientistas estão investigando os mecanismos subjacentes às propriedades antimicrobianas e anti-inflamatórias dessas drogas e testando sua eficácia contra outros patógenos bacterianos, a fim de elucidar completamente a interação entre as drogas, o hospedeiro e o microoganismo.
Revisado por Paulo Schor, médico oftalmologista, professor livre docente e diretor de inovação da Universidade Federal de São Paulo (Unifesp) e colaborador da Faculdade de Medicina do Hospital Albert Einstein.
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Pesquisadores do National Eye Institute (NEI), dos Estados Unidos, desenvolveram uma terapia gênica que teve resultados promissores in vitro ao reparar defeitos nas terminações ciliares de fotorreceptores retinianos de pacientes afetados por um tipo de amaurose congênita de Leber (LCA), doença que causa cegueira na primeira infância.
As descobertas não apenas esclarecem a função da proteína NPHP5 no cílio primário, mas também levam a um tratamento potencial para essa condição de cegueira. O trabalho foi divulgado recentemente no periódico Stem Cell Reports.
Em seguida, vejacomo foi feita a pesquisa e como os resultados podem ajudar na terapia de um dos tipos de LCA.
Amaurose congênita de Leber (LCA)
A amaurose congênita de Leber (LCA) é uma doença genética rara que leva à degeneração da retina pela morte de fotorreceptores.
Defeitos em pelo menos 25 genes diferentes podem causar o problema. Atualmente, existe tratamento de terapia genética apenas para um tipo de LCA.
O tipo de LCA causado por mutações em NPHP5 é relativamente raro. Causa cegueira em todos os pacientes e, em muitos casos, também pode levar à insuficiência renal, uma condição chamada Síndrome de Senior-Løken.
A pesquisa
Usando organoides (fabricados a partir de fibroblastos) que foram transformados em epitélio pigmentar de retina derivados de dois pacientes (também conhecidos como retinas-in-a-dish), os pesquisadores descobriram que um tipo de LCA causado por mutações no gene NPHP5 (também chamado IQCB1) leva a defeitos graves no cílio primário das células fotorreceptoras retinianas.
Os organoides são valiosos porque imitam de perto o genótipo e a apresentação da doença da retina em pacientes reais e fornecem um ambiente de tecido “semelhante ao humano” para testar intervenções terapêuticas, incluindo terapias genéticas.
Como nos pacientes, esse material apresentou defeitos nos fotorreceptores, incluindo a perda da porção do fotorreceptor chamada “segmentos externos”.
Em um olho saudável, acredita-se que a proteína codificada pelo gene NPHP5 fique em uma estrutura semelhante a um portão na base do cílio primário que ajuda a filtrar as proteínas que entram no cílio.
Estudos anteriores em camundongos mostraram que o NPHP5 está envolvido no cílio, mas os pesquisadores ainda não sabem o papel exato no cílio fotorreceptor, nem está claro exatamente como as mutações afetam a função da proteína.
Os resultados
O tratamento de organoides da retina derivados do paciente com AAV-NPHP5 restaura a localização da opsina nos segmentos externos dos fotorreceptores. Acima: retinóides corados para DNA (azul), NPHP5 (vermelho) e opsina (verde). Abaixo: visão aproximada da camada de fotorreceptores organoides corada de verde para a opsina. Adaptado de Kruczek et al, 2022. Crédito da imagem: Anand Swaroop, Ph.D. e Kamil Kruczek, Ph.D.
Além de encontrarem níveis reduzidos da proteína NPHP5 nas células organoides da retina derivadas do paciente, os pesquisadores descobriram níveis menores de outra proteína chamada CEP-290, que interage com o NPHP5 e forma o portão primário do cílio. As mutações no CEP-290 constituem a causa mais comum de LCA.
Outro achado é que os segmentos externos dos fotorreceptores nos organoides da retina estavam completamente ausentes, e a proteína opsina, que deveria ter sido localizada nos segmentos externos, foi encontrada em outro lugar no corpo da célula fotorreceptora.
Quando os pesquisadores introduziram um vetor viral adeno-associado (AAV) contendo uma versão funcional do NPHP5 como veículo de terapia genética, os organoides da retina mostraram uma restauração significativa da proteína opsina concentrada no local apropriado nos segmentos externos.
Os achados também sugerem que o NPHP5 funcional pode ter estabilizado o portão do cílio primário. Dessa forma, as descobertas não apenas apontam para uma função da proteína NPHP5 no cílio primário, mas também levam a caminho potencial para tratamento no futuro dessa condição de cegueira.
Revisado por Paulo Schor, médico oftalmologista, professor livre docente e diretor de inovação da Universidade Federal de São Paulo (Unifesp) e colaborador da Faculdade de Medicina do Hospital Albert Einstein.
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Uma pesquisa da Universidade da Califórnia (EUA) sugere que o envelhecimento é um componente importante da morte das células ganglionares da retina em casos de glaucoma.
Os pesquisadores demostraram como o estresse pode provocar a elevação da pressão intraocular (PIO) no olho, fazendo com que o tecido da retina sofra alterações epigenéticas e transcricionais semelhantes ao envelhecimento natural.
No caso do tecido retiniano jovem, o estresse repetitivo pode induzir características de envelhecimento acelerado, incluindo a idade epigenética acelerada. O trabalho foi publicado na revista Aging Cell.
Em seguida, entenda como foi feita a pesquisa e como os resultados podem auxiliar no tratamento futuro do glaucoma.
A pesquisa
O envelhecimento é um importante fator de risco para o glaucoma. Devido ao aumento da quantidade de idosos em todo o mundo, a estimativa é que o número de pessoas entre 40 e 80 anos com a doença atingirá mais de 110 milhões em 2040.
Em humanos, a PIO segue o ritmo circadiano. Em indivíduos saudáveis, oscila na faixa de 12-21 mmHg e tende a ser mais alta em aproximadamente dois terços dos indivíduos durante o período noturno.
Devido às flutuações da PIO, uma única medição é insuficiente para caracterizar a patologia real e o risco de progressão da doença em pacientes com glaucoma.
A flutuação da PIO a longo prazo tem sido relatada como um forte preditor para a progressão do glaucoma. Este novo estudo sugere que o impacto cumulativo das flutuações é diretamente responsável pelo envelhecimento do tecido.
Para isso, os pesquisadores utilizaram uma nova ferramenta para estimar o impacto do estresse e do tratamento no estado de envelhecimento da retina em camundongos. Eles usaram relógios epigenéticos que podem medir a idade com base nas mudanças de metilação no DNA dos tecidos.
Os resultados
Quando os pesquisadores investigaram a cabeça do nervo óptico dos olhos tratados com leve elevação de pressão, notaram que, na cabeça do nervo óptico jovem, não havia sinal de perda de axônios. No entanto, nos nervos ópticos de animais velhos, foi observada perda setorial significativa de axônios semelhante ao fenótipo comumente observado em pacientes com glaucoma. Imagens: Universidade da Califórnia.
Dessa forma, foi possível mostrar que repetitivas elevações leves da PIO podem acelerar a idade epigenética dos tecidos.
“As mudanças epigenéticas que observamos sugerem que as mudanças no nível da cromatina são adquiridas de forma acumulativa, após várias instâncias de estresse. Isso nos oferece uma janela de oportunidade para a prevenção da perda de visão, se e quando a doença for reconhecida precocemente”, explica o pesquisador Dorota Skowronska-Krawczyk.
Assim, mesmo a elevação hidrostática moderada da PIO resulta em perda de células ganglionares da retina e defeitos visuais correspondentes quando realizada em animais idosos.
Agora, a pesquisa continua para entender o mecanismo das mudanças acumulativas no envelhecimento e, desse modo, encontrar alvos potenciais para novos tratamentos.
Os pesquisadores estão testando diferentes abordagens para prevenir o processo de envelhecimento acelerado resultante do estresse.
Acompanhe o blog da Phelcom e fique por dentro das principais novidades sobre estresse e envelhecimento do olho.
Brasil, Estados Unidos, Chile, Colômbia e, agora, Japão. O retinógrafo portátil Eyer, desenvolvido e produzido pela Phelcom, acaba de ser aprovado no país.
O processo regulatório japonês para entrada de tecnologias estrangeiras é considerado um dos mais desafiadores do mundo. Isso porque há vários players acessados durante o trâmite, como DMAH – Designated Marketing Authorization Holder (representante legal), RCB (organismo certificador terceirizado), Foreigner Manufacturer (fabricante estrangeiro), PMDA (agência reguladora); além de fluxos de certificação específicos para cada classe de produto. Outra dificuldade foi a barreira linguística, visto que toda documentação de referência estava em japonês.
O coordenador de Desenvolvimento de Produtos da Phelcom Technologies, responsável pelo Eyer, José Roberto Santiciolli Filho, explica que o processo de certificação começou no final de 2021, quando a empresa foi homologada no Ministério da Saúde, Trabalho e Bem-Estar do Japão (MHLW) na categoria Fabricante Estrangeira. Nesta etapa, foram avaliados toda a infraestrutura fabril e o sistema de Gestão de Qualidade.
“Em seguida, desenvolvemos o dossiê técnico do produto de acordo com os padrões do PMDA e submetemos toda documentação técnica e de qualidade à avaliação terceirizada e isenta para, então, recebermos o certificado”, explica Santiciolli.
Ao longo do processo de certificação, a Phelcom contou com o apoio e parceria da Allm Inc., investidora com sede no Japão, para interlocução com os agentes locais. Em novembro deste ano, o Eyer recebeu a certificação de dispositivos médicos com o número 304AIBZI00005000.
Phelcom Eyer
O Phelcom Eyer é um retinógrafo portátil que funciona acoplado a um smartphone e realiza exames de retina de alta qualidade, em poucos minutos e sem a necessidade de dilatação da pupila.
Integrado a uma plataforma online, o EyerCloud, os dados são enviados automaticamente e podem ser analisados por um especialista em qualquer lugar do mundo. Ou seja, permite o diagnóstico remoto.
Além disso, a inteligência artificial embarcada fornece funções inteligentes para auxílio ao diagnóstico médico e a captura dos exames de retina. Por outro lado, a portabilidade e o valor mais acessível da tecnologia democratizam o acesso a exames de retina. Pois ele custa aproximadamente seis vezes menos que um retinógrafo de mesa convencional, que ainda necessita de integração com o computador.
Conheça os diferenciais:
CONECTIVIDADE
O aparelho é naturalmente conectado por ser integrado ao smartphone. Dessa forma, facilita o compartilhamento e acesso de dados dos exames na nuvem, no sistema Eyer Cloud.
NÃO MIDRIÁTICO
Com o Eyer, é possível realizar exames de retina em qualquer local sem a necessidade de usar colírios para a dilatação da pupila. Assim, gera mais conforto ao paciente e rapidez no exame.
BAIXO CUSTO
A portabilidade e o tamanho reduzido permitem que o Eyer apresente um custo muito mais baixo em relação aos retinógrafos tradicionais. Isso mesmo com tecnologias de ponta aplicadas na produção do aparelho.
Atualmente, já são mais de 1,2 milhão de pessoas examinadas e cerca de 10 milhões de exames realizados no Brasil, Estados Unidos, Chile e Colômbia.
O Eyer também está em processo de certificação no México. Além disso, um novo produto da Phelcom está sendo aprovado no Brasil e nos Estados Unidos.
“O resultado favorável do processo no Japão demonstra como estamos no caminho certo para democratizar o acesso a oftalmologia. Estamos muito felizes em disponibilizar para mais um país uma solução inovadora e que fará a diferença no combate a cegueira no mundo” ressalta Santiciolli.
O glaucoma é a principal causa de cegueira nos Estados Unidos e o tipo primário de ângulo aberto é o mais comum. Como os pacientes geralmente apresentam poucos ou nenhum sintoma até que a doença progrida e tenham perda irreversível da visão, é fundamental a triagem e detecção precoce em grupos de alto risco.
Com o uso de Inteligência Artificial (IA), uma pesquisa estadunidense identificou que pacientes negros têm seis vezes mais chance de perda de visão avançada após diagnóstico de glaucoma quando comparados a pacientes brancos. O estudo foi publicado no periódico Translational Vision Science and Technology.
O trabalho aponta que a origem africana pode ser um fator de risco para o declínio drástico da visão. Por isso, é fundamental o diagnóstico precoce de glaucoma em pacientes negros.
Em seguida, veja como foi feito o estudo, os resultados e como pode auxiliar na detecção precoce da doença.
A pesquisa
Os pesquisadores analisaram quase 210 mil pacientes de três bancos de dados populacionais de enfermeiras e profissionais de saúde do Nurses ‘Health Study (inscritos entre 1980-2018 e 1989-2019) e do Health Professionals Follow-up Study (inscritos entre 1986-2018).
Os participantes tinham mais de 40 anos e seus dados foram coletados durante exames oftalmológicos abrangentes. Nenhum deles tinha glaucoma no início do estudo.
Eles foram acompanhados a cada dois anos e forneceram informações atualizadas sobre seu estilo de vida, dieta e estado de saúde, incluindo diagnóstico de glaucoma.
Dentro do grupo de estudo, 1.946 pacientes desenvolveram glaucoma. Os cientistas analisaram os registros mais antigos de perda de campo visual usando análise de arquétipo, uma forma de inteligência artificial.
Resultados
O algoritmo identificou 14 arquétipos: quatro representando padrões de perda avançada, nove de perda precoce e um sem perda de campo visual.
Pacientes negros representaram 1,3% do estudo, mas tiveram um risco quase duas vezes maior de arquétipos de perda de campo visual precoce e um risco seis vezes maior de arquétipos de perda de campo avançado, quando comparados a pacientes brancos.
Os participantes asiáticos, que constituíram 1,2% dos participantes, tiveram um risco quase duas vezes maior de perda de campo visual precoce em comparação com pacientes brancos. Entretanto, não tiveram uma taxa dramaticamente maior de padrões avançados de perda de campo visual.
Já pacientes hispânicos representaram 1,1% da população do estudo e não apresentaram risco aumentado de nenhum arquétipo em comparação com pacientes brancos. No entanto, o estudo mostrou que eles corriam o risco de um arquétipo apresentando perda inicial perto do centro de seu campo visual.
Os resultados foram controlados por uma série de variáveis, incluindo socioeconomia, frequência de exames oftalmológicos, doenças cardíacas e diabetes.
“Este estudo começou décadas atrás em três locais que não eram tão diversos quanto os números atuais. Se coletássemos mais representações de pessoas de cor, os resultados provavelmente seriam ainda mais profundos”, acredita o pesquisador Louis R. Pasquale, vice-presidente de pesquisa em oftalmologia da Escola de Medicina Icahn em Mount Sinai e Diretor do NYEE Eye and Vision Research Institute.
“A ascendência africana é um fator de risco para cegueira por glaucoma. Suspeitamos que a razão pela qual os negros apresentaram padrões de perda mais avançados em comparação aos brancos é porque a doença começou uma a duas décadas antes no primeiro grupo em comparação com o segundo. Isso enfatiza a importância de estratégias de triagem precoce em negros para identificar o glaucoma de início precoce, de modo que a deficiência visual nessa população seja evitada”, ressalta.
Agora, o próximo passo é descobrir os fatores de risco específicos para os diferentes padrões de perda visual observados em pacientes com glaucoma – incluindo fatores genéticos e ambientais – para desvendar totalmente a patogênese do glaucoma primário de ângulo aberto.
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