As infecções oculares pós-operatórias são uma grande preocupação entre os oftalmologistas, pois podem levar à cegueira potencial se não forem tratadas prontamente.
Nos Estados Unidos, pesquisadores da Wayne State University identificaram três medicamentos não antibióticos que podem proteger o olho de inflamações graves durante infecções bacterianas.
Os medicamentos também podem ser usados como terapia adjuvante com antibióticos padrão para minimizar os resultados da infecção. O trabalho foi publicado recentemente no periódico iScience.
Em seguida, saibacomo foi feita a pesquisa, os resultados e quais serão os próximos passos.
A pesquisa
Uma das infecções mais comuns após cirurgias oculares é a endoftalmite induzida por Staphylococcus aureus, na qual bactérias externas ganham acesso ao interior do olho e proliferam.
O tratamento atual para essa complicação envolve antibioticoterapia local ou sistêmica, que reduz a população do microorganismo de modo eficiente, mas faz pouco para reduzir a inflamação. Cerca de 50% dessas infecções também são causadas por diferentes cepas resistentes a antibióticos, que podem levar ao fracasso do tratamento e à perda da visão.
Os pesquisadoresusaram técnicas de transcriptômica de alto rendimento para entender as alterações no nível do genoma envolvidas na resposta do hospedeiro durante a endoftalmite bacteriana. Para isso, adotaram uma abordagem inovadora de biologia de sistemas para identificar as principais moléculas e vias associadas com endoftalmite por Staphylococcus aureus.
A equipe previu as três drogas que reverteriam as assinaturas genéticas da endoftalmite bacteriana pelo S.AUREUS, na retina de um modelo animal: Cloreto de Dequalínio, Tosilato de Clofilium e Glibenclamida.
Ashok Kumar, Ph.D., à esquerda, e Susmita Das, Ph.D.
Os resultados
O estudo testou a eficácia das drogas e descobriu que todas exibiam propriedades anti-inflamatórias contra cepas bacterianas sensíveis e resistentes a antibióticos em células retinianas cultivadas.
“Enquanto as injeções intravítreas de todas as drogas reduziram a inflamação intraocular, mesmo em olhos de camundongos infectados por SA resistentes à meticilina; DC e CT foram capazes de reduzir a carga bacteriana também. Os tratamentos medicamentosos melhoraram a função visual e protegeram o olho da morte das células da retina”, disse em comunicado a pesquisadora Susmita Das.
“Também queríamos verificar o resultado da doença após uma terapia adjuvante desses medicamentos com o tratamento antibiótico existente durante a infecção ocular e descobrimos que esses medicamentos demonstraram sinergia com a vancomicina na melhora da gravidade da doença”, acrescentou o professor e pesquisador Ashok Kumar.
Agora, os cientistas estão investigando os mecanismos subjacentes às propriedades antimicrobianas e anti-inflamatórias dessas drogas e testando sua eficácia contra outros patógenos bacterianos, a fim de elucidar completamente a interação entre as drogas, o hospedeiro e o microoganismo.
Revisado por Paulo Schor, médico oftalmologista, professor livre docente e diretor de inovação da Universidade Federal de São Paulo (Unifesp) e colaborador da Faculdade de Medicina do Hospital Albert Einstein.
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Pesquisadores do National Eye Institute (NEI), dos Estados Unidos, desenvolveram uma terapia gênica que teve resultados promissores in vitro ao reparar defeitos nas terminações ciliares de fotorreceptores retinianos de pacientes afetados por um tipo de amaurose congênita de Leber (LCA), doença que causa cegueira na primeira infância.
As descobertas não apenas esclarecem a função da proteína NPHP5 no cílio primário, mas também levam a um tratamento potencial para essa condição de cegueira. O trabalho foi divulgado recentemente no periódico Stem Cell Reports.
Em seguida, vejacomo foi feita a pesquisa e como os resultados podem ajudar na terapia de um dos tipos de LCA.
Amaurose congênita de Leber (LCA)
A amaurose congênita de Leber (LCA) é uma doença genética rara que leva à degeneração da retina pela morte de fotorreceptores.
Defeitos em pelo menos 25 genes diferentes podem causar o problema. Atualmente, existe tratamento de terapia genética apenas para um tipo de LCA.
O tipo de LCA causado por mutações em NPHP5 é relativamente raro. Causa cegueira em todos os pacientes e, em muitos casos, também pode levar à insuficiência renal, uma condição chamada Síndrome de Senior-Løken.
A pesquisa
Usando organoides (fabricados a partir de fibroblastos) que foram transformados em epitélio pigmentar de retina derivados de dois pacientes (também conhecidos como retinas-in-a-dish), os pesquisadores descobriram que um tipo de LCA causado por mutações no gene NPHP5 (também chamado IQCB1) leva a defeitos graves no cílio primário das células fotorreceptoras retinianas.
Os organoides são valiosos porque imitam de perto o genótipo e a apresentação da doença da retina em pacientes reais e fornecem um ambiente de tecido “semelhante ao humano” para testar intervenções terapêuticas, incluindo terapias genéticas.
Como nos pacientes, esse material apresentou defeitos nos fotorreceptores, incluindo a perda da porção do fotorreceptor chamada “segmentos externos”.
Em um olho saudável, acredita-se que a proteína codificada pelo gene NPHP5 fique em uma estrutura semelhante a um portão na base do cílio primário que ajuda a filtrar as proteínas que entram no cílio.
Estudos anteriores em camundongos mostraram que o NPHP5 está envolvido no cílio, mas os pesquisadores ainda não sabem o papel exato no cílio fotorreceptor, nem está claro exatamente como as mutações afetam a função da proteína.
Os resultados
O tratamento de organoides da retina derivados do paciente com AAV-NPHP5 restaura a localização da opsina nos segmentos externos dos fotorreceptores. Acima: retinóides corados para DNA (azul), NPHP5 (vermelho) e opsina (verde). Abaixo: visão aproximada da camada de fotorreceptores organoides corada de verde para a opsina. Adaptado de Kruczek et al, 2022. Crédito da imagem: Anand Swaroop, Ph.D. e Kamil Kruczek, Ph.D.
Além de encontrarem níveis reduzidos da proteína NPHP5 nas células organoides da retina derivadas do paciente, os pesquisadores descobriram níveis menores de outra proteína chamada CEP-290, que interage com o NPHP5 e forma o portão primário do cílio. As mutações no CEP-290 constituem a causa mais comum de LCA.
Outro achado é que os segmentos externos dos fotorreceptores nos organoides da retina estavam completamente ausentes, e a proteína opsina, que deveria ter sido localizada nos segmentos externos, foi encontrada em outro lugar no corpo da célula fotorreceptora.
Quando os pesquisadores introduziram um vetor viral adeno-associado (AAV) contendo uma versão funcional do NPHP5 como veículo de terapia genética, os organoides da retina mostraram uma restauração significativa da proteína opsina concentrada no local apropriado nos segmentos externos.
Os achados também sugerem que o NPHP5 funcional pode ter estabilizado o portão do cílio primário. Dessa forma, as descobertas não apenas apontam para uma função da proteína NPHP5 no cílio primário, mas também levam a caminho potencial para tratamento no futuro dessa condição de cegueira.
Revisado por Paulo Schor, médico oftalmologista, professor livre docente e diretor de inovação da Universidade Federal de São Paulo (Unifesp) e colaborador da Faculdade de Medicina do Hospital Albert Einstein.
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Uma pesquisa da Universidade da Califórnia (EUA) sugere que o envelhecimento é um componente importante da morte das células ganglionares da retina em casos de glaucoma.
Os pesquisadores demostraram como o estresse pode provocar a elevação da pressão intraocular (PIO) no olho, fazendo com que o tecido da retina sofra alterações epigenéticas e transcricionais semelhantes ao envelhecimento natural.
No caso do tecido retiniano jovem, o estresse repetitivo pode induzir características de envelhecimento acelerado, incluindo a idade epigenética acelerada. O trabalho foi publicado na revista Aging Cell.
Em seguida, entenda como foi feita a pesquisa e como os resultados podem auxiliar no tratamento futuro do glaucoma.
A pesquisa
O envelhecimento é um importante fator de risco para o glaucoma. Devido ao aumento da quantidade de idosos em todo o mundo, a estimativa é que o número de pessoas entre 40 e 80 anos com a doença atingirá mais de 110 milhões em 2040.
Em humanos, a PIO segue o ritmo circadiano. Em indivíduos saudáveis, oscila na faixa de 12-21 mmHg e tende a ser mais alta em aproximadamente dois terços dos indivíduos durante o período noturno.
Devido às flutuações da PIO, uma única medição é insuficiente para caracterizar a patologia real e o risco de progressão da doença em pacientes com glaucoma.
A flutuação da PIO a longo prazo tem sido relatada como um forte preditor para a progressão do glaucoma. Este novo estudo sugere que o impacto cumulativo das flutuações é diretamente responsável pelo envelhecimento do tecido.
Para isso, os pesquisadores utilizaram uma nova ferramenta para estimar o impacto do estresse e do tratamento no estado de envelhecimento da retina em camundongos. Eles usaram relógios epigenéticos que podem medir a idade com base nas mudanças de metilação no DNA dos tecidos.
Os resultados
Quando os pesquisadores investigaram a cabeça do nervo óptico dos olhos tratados com leve elevação de pressão, notaram que, na cabeça do nervo óptico jovem, não havia sinal de perda de axônios. No entanto, nos nervos ópticos de animais velhos, foi observada perda setorial significativa de axônios semelhante ao fenótipo comumente observado em pacientes com glaucoma. Imagens: Universidade da Califórnia.
Dessa forma, foi possível mostrar que repetitivas elevações leves da PIO podem acelerar a idade epigenética dos tecidos.
“As mudanças epigenéticas que observamos sugerem que as mudanças no nível da cromatina são adquiridas de forma acumulativa, após várias instâncias de estresse. Isso nos oferece uma janela de oportunidade para a prevenção da perda de visão, se e quando a doença for reconhecida precocemente”, explica o pesquisador Dorota Skowronska-Krawczyk.
Assim, mesmo a elevação hidrostática moderada da PIO resulta em perda de células ganglionares da retina e defeitos visuais correspondentes quando realizada em animais idosos.
Agora, a pesquisa continua para entender o mecanismo das mudanças acumulativas no envelhecimento e, desse modo, encontrar alvos potenciais para novos tratamentos.
Os pesquisadores estão testando diferentes abordagens para prevenir o processo de envelhecimento acelerado resultante do estresse.
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O glaucoma é a principal causa de cegueira nos Estados Unidos e o tipo primário de ângulo aberto é o mais comum. Como os pacientes geralmente apresentam poucos ou nenhum sintoma até que a doença progrida e tenham perda irreversível da visão, é fundamental a triagem e detecção precoce em grupos de alto risco.
Com o uso de Inteligência Artificial (IA), uma pesquisa estadunidense identificou que pacientes negros têm seis vezes mais chance de perda de visão avançada após diagnóstico de glaucoma quando comparados a pacientes brancos. O estudo foi publicado no periódico Translational Vision Science and Technology.
O trabalho aponta que a origem africana pode ser um fator de risco para o declínio drástico da visão. Por isso, é fundamental o diagnóstico precoce de glaucoma em pacientes negros.
Em seguida, veja como foi feito o estudo, os resultados e como pode auxiliar na detecção precoce da doença.
A pesquisa
Os pesquisadores analisaram quase 210 mil pacientes de três bancos de dados populacionais de enfermeiras e profissionais de saúde do Nurses ‘Health Study (inscritos entre 1980-2018 e 1989-2019) e do Health Professionals Follow-up Study (inscritos entre 1986-2018).
Os participantes tinham mais de 40 anos e seus dados foram coletados durante exames oftalmológicos abrangentes. Nenhum deles tinha glaucoma no início do estudo.
Eles foram acompanhados a cada dois anos e forneceram informações atualizadas sobre seu estilo de vida, dieta e estado de saúde, incluindo diagnóstico de glaucoma.
Dentro do grupo de estudo, 1.946 pacientes desenvolveram glaucoma. Os cientistas analisaram os registros mais antigos de perda de campo visual usando análise de arquétipo, uma forma de inteligência artificial.
Resultados
O algoritmo identificou 14 arquétipos: quatro representando padrões de perda avançada, nove de perda precoce e um sem perda de campo visual.
Pacientes negros representaram 1,3% do estudo, mas tiveram um risco quase duas vezes maior de arquétipos de perda de campo visual precoce e um risco seis vezes maior de arquétipos de perda de campo avançado, quando comparados a pacientes brancos.
Os participantes asiáticos, que constituíram 1,2% dos participantes, tiveram um risco quase duas vezes maior de perda de campo visual precoce em comparação com pacientes brancos. Entretanto, não tiveram uma taxa dramaticamente maior de padrões avançados de perda de campo visual.
Já pacientes hispânicos representaram 1,1% da população do estudo e não apresentaram risco aumentado de nenhum arquétipo em comparação com pacientes brancos. No entanto, o estudo mostrou que eles corriam o risco de um arquétipo apresentando perda inicial perto do centro de seu campo visual.
Os resultados foram controlados por uma série de variáveis, incluindo socioeconomia, frequência de exames oftalmológicos, doenças cardíacas e diabetes.
“Este estudo começou décadas atrás em três locais que não eram tão diversos quanto os números atuais. Se coletássemos mais representações de pessoas de cor, os resultados provavelmente seriam ainda mais profundos”, acredita o pesquisador Louis R. Pasquale, vice-presidente de pesquisa em oftalmologia da Escola de Medicina Icahn em Mount Sinai e Diretor do NYEE Eye and Vision Research Institute.
“A ascendência africana é um fator de risco para cegueira por glaucoma. Suspeitamos que a razão pela qual os negros apresentaram padrões de perda mais avançados em comparação aos brancos é porque a doença começou uma a duas décadas antes no primeiro grupo em comparação com o segundo. Isso enfatiza a importância de estratégias de triagem precoce em negros para identificar o glaucoma de início precoce, de modo que a deficiência visual nessa população seja evitada”, ressalta.
Agora, o próximo passo é descobrir os fatores de risco específicos para os diferentes padrões de perda visual observados em pacientes com glaucoma – incluindo fatores genéticos e ambientais – para desvendar totalmente a patogênese do glaucoma primário de ângulo aberto.
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O aprimoramento da manipulação e da qualidade de imagens em exames oftalmológicos tem levado à descobertas relevantes sobre diversas doenças. Inclusive, àquelas que afetam outras áreas do corpo.
Agora, pesquisadores do National Eye Institute (NEI), dos Estados Unidos, determinaram que as lesões retinianas da distrofia macular viteliforme variam de acordo com a mutação genética. Isso foi possível mesclando técnicas de imagem e
desenvolvendo nova metodologia multimodal.
Em seguida, saiba como ocorreu a pesquisa e como os resultados podem ajudar na criação de tratamentos eficazes para este e outros problemas raros.
Distrofia Macular Viteliforme
A distrofia macular viteliforme é uma doença genética hereditária que causa perda progressiva da visão através da degeneração da retina. A principal lesão ocorre na mácula e é parecida com uma gema de ovo. Na verdade, é um acúmulo de material gorduroso tóxico chamado lipofuscina.
A idade do surgimento da disfunção e a gravidade variam de acordo com o gene (BEST1, PRPH2, IMPG1 ou IMPG2) e o tipo de mutação. Nos Estados Unidos, o distúrbio atinge aproximadamente 1 em 5,5 mil pessoas. Atualmente, não existe
tratamento e nem cura.
A pesquisa
Os cientistas selecionaram 11 participantes com distrofia macular viteliforme por meio de testes genéticos e outras avaliações clínicas. Em seguida, fizeram imagens multimodais para avaliar as retinas.
Uma das modalidades de imagem utiliza foi a óptica adaptativa, uma técnica que emprega espelhos deformáveis para melhorar a resolução e, assim, visualizar células vivas na retina. Isso inclui fotorreceptores sensíveis à luz, células epiteliais
pigmentares da retina e vasos sanguíneos em detalhes surpreendentes.
Os resultados
Retina com lesão semelhante a gema de ovo em uma pessoa com distrofia macular viteliforme. Imagem Johnny Tam – NEI.
A avaliação das densidades celulares próximas às lesões da doença revelou diferenças de acordo com as várias mutações.
Por exemplo, as mutações IMPG1 e IMPG2 tiveram um efeito maior na densidade de células fotorreceptoras do que na densidade de células epiteliais pigmentares.
Já o oposto foi verdadeiro com as mutações PRPH2 e BEST1. Em participantes com apenas um olho afetado, os pesquisadores notaram efeitos semelhantes na densidade celular no olho não afetado, apesar da ausência de lesões.
Agora, os pesquisadores estão usando imagens multimodais em uma variedade de outras doenças raras da retina e mais comuns, incluindo a Degeneração Macular Relacionada à Idade (DMRI).
“O nosso investimento de longo prazo em tecnologia de imagem está mudando nossa compreensão das doenças oculares. Este estudo é apenas um exemplo de como imagens aprimoradas podem revelar detalhes sutis sobre patologia em uma
doença ocular rara que podem ajudar no desenvolvimento de terapias”, disse o diretor do NEI, Michael F. Chiang, em comunicado.
Fonte: National Eye Institute (NEI)
Revisado por Paulo Schor, médico oftalmologista, professor livre docente e diretor de inovação da Universidade Federal de São Paulo (Unifesp) e colaborador da Faculdade de Medicina do Hospital Albert Einstein.
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A perda do fator derivado do epitélio pigmentar da proteína (PEDF, na sigla em inlês), que protege as células de suporte da retina, pode provocar alterações relacionadas à idade na retina. Vale ressaltar que o PEDF é chamado de proteína “juventude” porque é abundante em retinas jovens, mas diminui conforme as pessoas envelhecem.
Essa é a conclusão de um novo estudo em camundongos realizado pelo National Eye Institute (NEI), dos Estados Unidos. O trabalho foi publicado recentemente no periódico International Journal of Molecular Sciences.
Em seguida, saiba como foi feita a pesquisa e como os resultados podem, no futuro, auxiliar na prevenção à Degeneração Macular Relacionada à Idade (DMRI) e outros problemas de envelhecimento do olho.
Envelhecimento do olho – Epitélio pigmentar da proteína (PEDF)
Se o epitélio pigmentar da retina (EPR) não puder fornecer componentes reciclados de pontas de segmentos externos mais antigos de volta aos fotorreceptores, essas células perdem a capacidade de fazer novos segmentos e, eventualmente, tornam-se incapazes de detectar a luz.
E, sem nutrientes fornecidos pelo EPR, os fotorreceptores morrem. Em pessoas com DMRI ou certos tipos de distrofias retinianas, o envelhecimento ou morte das células do EPR na retina leva à perda da visão.
Trabalhos anteriores mostraram que o PEDF protege as células da retina, evitando danos e crescimento anormal dos vasos sanguíneos na região.
As células RPE produzem e secretam a proteína PEDF. A proteína então se liga ao seu receptor, PEDF-R, que também é expresso pelas células RPE. A ligação do PEDF estimula o PEDF-R a quebrar as moléculas lipídicas, componentes-chave das membranas celulares que envolvem os segmentos externos dos fotorreceptores e outros compartimentos celulares. Esta etapa de decomposição é uma parte fundamental do processo de reciclagem do segmento externo.
E, embora os pesquisadores saibam que os níveis de PEDF caem na retina durante o processo de envelhecimento, não ficou claro se essa perda de PEDF estava causando ou apenas correlacionada com alterações relacionadas à idade na retina.
A pesquisa
Para examinar o papel retiniano do PEDF, os pesquisadores estudaram um modelo de camundongo que não possui o gene PEDF (Serpin1). Os pesquisadores examinaram a estrutura celular da retina, descobrindo que os núcleos das células do RPE estavam aumentados, o que pode indicar mudanças na forma como o DNA das células é empacotado.
As células RPE também ativaram quatro genes associados ao envelhecimento e senescência celular, e os níveis do receptor PEDF estavam significativamente abaixo do normal.
Finalmente, lipídios não processados e outros componentes do segmento externo do fotorreceptor se acumularam na camada RPE da retina. Alterações semelhantes na expressão gênica e defeitos no metabolismo do EPR são encontrados na retina envelhecida.
RPE de camundongos sem Serpin1 acumulam mais lipídios do que camundongos do tipo selvagem. Microscopia confocal de super-resolução de tecido RPE de camundongos de tipo selvagem (superior) e Serpin1 – nulo (inferior). Imagens detalhadas à direita são regiões ampliadas do tecido RPE visualizado à esquerda (área quadrada pontilhada). Os limites das células RPE são corados em vermelho e os lipídios acumulados são corados em verde. Crédito da imagem: Ivan Rebustini, NEI.
Os resultados
O estudo mostrou, pela primeira vez, que apenas a remoção do PEDF leva a uma série de alterações genéticas que imitam o envelhecimento na retina.
“Sempre nos perguntamos se a perda de PEDF era causada pelo envelhecimento ou estava causando o envelhecimento. Este estudo, especialmente com a clara ligação com o metabolismo lipídico alterado e a expressão gênica, indica que a perda é um fator de mudanças relacionadas ao envelhecimento na retina”, aponta o pesquisador Ivan Rebustini.
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