Uma pesquisa da Universidade da Califórnia (EUA) sugere que o envelhecimento é um componente importante da morte das células ganglionares da retina em casos de glaucoma.
Os pesquisadores demostraram como o estresse pode provocar a elevação da pressão intraocular (PIO) no olho, fazendo com que o tecido da retina sofra alterações epigenéticas e transcricionais semelhantes ao envelhecimento natural.
No caso do tecido retiniano jovem, o estresse repetitivo pode induzir características de envelhecimento acelerado, incluindo a idade epigenética acelerada. O trabalho foi publicado na revista Aging Cell.
Em seguida, entenda como foi feita a pesquisa e como os resultados podem auxiliar no tratamento futuro do glaucoma.
A pesquisa
O envelhecimento é um importante fator de risco para o glaucoma. Devido ao aumento da quantidade de idosos em todo o mundo, a estimativa é que o número de pessoas entre 40 e 80 anos com a doença atingirá mais de 110 milhões em 2040.
Em humanos, a PIO segue o ritmo circadiano. Em indivíduos saudáveis, oscila na faixa de 12-21 mmHg e tende a ser mais alta em aproximadamente dois terços dos indivíduos durante o período noturno.
Devido às flutuações da PIO, uma única medição é insuficiente para caracterizar a patologia real e o risco de progressão da doença em pacientes com glaucoma.
A flutuação da PIO a longo prazo tem sido relatada como um forte preditor para a progressão do glaucoma. Este novo estudo sugere que o impacto cumulativo das flutuações é diretamente responsável pelo envelhecimento do tecido.
Para isso, os pesquisadores utilizaram uma nova ferramenta para estimar o impacto do estresse e do tratamento no estado de envelhecimento da retina em camundongos. Eles usaram relógios epigenéticos que podem medir a idade com base nas mudanças de metilação no DNA dos tecidos.
Os resultados
Quando os pesquisadores investigaram a cabeça do nervo óptico dos olhos tratados com leve elevação de pressão, notaram que, na cabeça do nervo óptico jovem, não havia sinal de perda de axônios. No entanto, nos nervos ópticos de animais velhos, foi observada perda setorial significativa de axônios semelhante ao fenótipo comumente observado em pacientes com glaucoma. Imagens: Universidade da Califórnia.
Dessa forma, foi possível mostrar que repetitivas elevações leves da PIO podem acelerar a idade epigenética dos tecidos.
“As mudanças epigenéticas que observamos sugerem que as mudanças no nível da cromatina são adquiridas de forma acumulativa, após várias instâncias de estresse. Isso nos oferece uma janela de oportunidade para a prevenção da perda de visão, se e quando a doença for reconhecida precocemente”, explica o pesquisador Dorota Skowronska-Krawczyk.
Assim, mesmo a elevação hidrostática moderada da PIO resulta em perda de células ganglionares da retina e defeitos visuais correspondentes quando realizada em animais idosos.
Agora, a pesquisa continua para entender o mecanismo das mudanças acumulativas no envelhecimento e, desse modo, encontrar alvos potenciais para novos tratamentos.
Os pesquisadores estão testando diferentes abordagens para prevenir o processo de envelhecimento acelerado resultante do estresse.
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O glaucoma é a principal causa de cegueira nos Estados Unidos e o tipo primário de ângulo aberto é o mais comum. Como os pacientes geralmente apresentam poucos ou nenhum sintoma até que a doença progrida e tenham perda irreversível da visão, é fundamental a triagem e detecção precoce em grupos de alto risco.
Com o uso de Inteligência Artificial (IA), uma pesquisa estadunidense identificou que pacientes negros têm seis vezes mais chance de perda de visão avançada após diagnóstico de glaucoma quando comparados a pacientes brancos. O estudo foi publicado no periódico Translational Vision Science and Technology.
O trabalho aponta que a origem africana pode ser um fator de risco para o declínio drástico da visão. Por isso, é fundamental o diagnóstico precoce de glaucoma em pacientes negros.
Em seguida, veja como foi feito o estudo, os resultados e como pode auxiliar na detecção precoce da doença.
A pesquisa
Os pesquisadores analisaram quase 210 mil pacientes de três bancos de dados populacionais de enfermeiras e profissionais de saúde do Nurses ‘Health Study (inscritos entre 1980-2018 e 1989-2019) e do Health Professionals Follow-up Study (inscritos entre 1986-2018).
Os participantes tinham mais de 40 anos e seus dados foram coletados durante exames oftalmológicos abrangentes. Nenhum deles tinha glaucoma no início do estudo.
Eles foram acompanhados a cada dois anos e forneceram informações atualizadas sobre seu estilo de vida, dieta e estado de saúde, incluindo diagnóstico de glaucoma.
Dentro do grupo de estudo, 1.946 pacientes desenvolveram glaucoma. Os cientistas analisaram os registros mais antigos de perda de campo visual usando análise de arquétipo, uma forma de inteligência artificial.
Resultados
O algoritmo identificou 14 arquétipos: quatro representando padrões de perda avançada, nove de perda precoce e um sem perda de campo visual.
Pacientes negros representaram 1,3% do estudo, mas tiveram um risco quase duas vezes maior de arquétipos de perda de campo visual precoce e um risco seis vezes maior de arquétipos de perda de campo avançado, quando comparados a pacientes brancos.
Os participantes asiáticos, que constituíram 1,2% dos participantes, tiveram um risco quase duas vezes maior de perda de campo visual precoce em comparação com pacientes brancos. Entretanto, não tiveram uma taxa dramaticamente maior de padrões avançados de perda de campo visual.
Já pacientes hispânicos representaram 1,1% da população do estudo e não apresentaram risco aumentado de nenhum arquétipo em comparação com pacientes brancos. No entanto, o estudo mostrou que eles corriam o risco de um arquétipo apresentando perda inicial perto do centro de seu campo visual.
Os resultados foram controlados por uma série de variáveis, incluindo socioeconomia, frequência de exames oftalmológicos, doenças cardíacas e diabetes.
“Este estudo começou décadas atrás em três locais que não eram tão diversos quanto os números atuais. Se coletássemos mais representações de pessoas de cor, os resultados provavelmente seriam ainda mais profundos”, acredita o pesquisador Louis R. Pasquale, vice-presidente de pesquisa em oftalmologia da Escola de Medicina Icahn em Mount Sinai e Diretor do NYEE Eye and Vision Research Institute.
“A ascendência africana é um fator de risco para cegueira por glaucoma. Suspeitamos que a razão pela qual os negros apresentaram padrões de perda mais avançados em comparação aos brancos é porque a doença começou uma a duas décadas antes no primeiro grupo em comparação com o segundo. Isso enfatiza a importância de estratégias de triagem precoce em negros para identificar o glaucoma de início precoce, de modo que a deficiência visual nessa população seja evitada”, ressalta.
Agora, o próximo passo é descobrir os fatores de risco específicos para os diferentes padrões de perda visual observados em pacientes com glaucoma – incluindo fatores genéticos e ambientais – para desvendar totalmente a patogênese do glaucoma primário de ângulo aberto.
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O aprimoramento da manipulação e da qualidade de imagens em exames oftalmológicos tem levado à descobertas relevantes sobre diversas doenças. Inclusive, àquelas que afetam outras áreas do corpo.
Agora, pesquisadores do National Eye Institute (NEI), dos Estados Unidos, determinaram que as lesões retinianas da distrofia macular viteliforme variam de acordo com a mutação genética. Isso foi possível mesclando técnicas de imagem e
desenvolvendo nova metodologia multimodal.
Em seguida, saiba como ocorreu a pesquisa e como os resultados podem ajudar na criação de tratamentos eficazes para este e outros problemas raros.
Distrofia Macular Viteliforme
A distrofia macular viteliforme é uma doença genética hereditária que causa perda progressiva da visão através da degeneração da retina. A principal lesão ocorre na mácula e é parecida com uma gema de ovo. Na verdade, é um acúmulo de material gorduroso tóxico chamado lipofuscina.
A idade do surgimento da disfunção e a gravidade variam de acordo com o gene (BEST1, PRPH2, IMPG1 ou IMPG2) e o tipo de mutação. Nos Estados Unidos, o distúrbio atinge aproximadamente 1 em 5,5 mil pessoas. Atualmente, não existe
tratamento e nem cura.
A pesquisa
Os cientistas selecionaram 11 participantes com distrofia macular viteliforme por meio de testes genéticos e outras avaliações clínicas. Em seguida, fizeram imagens multimodais para avaliar as retinas.
Uma das modalidades de imagem utiliza foi a óptica adaptativa, uma técnica que emprega espelhos deformáveis para melhorar a resolução e, assim, visualizar células vivas na retina. Isso inclui fotorreceptores sensíveis à luz, células epiteliais
pigmentares da retina e vasos sanguíneos em detalhes surpreendentes.
Os resultados
Retina com lesão semelhante a gema de ovo em uma pessoa com distrofia macular viteliforme. Imagem Johnny Tam – NEI.
A avaliação das densidades celulares próximas às lesões da doença revelou diferenças de acordo com as várias mutações.
Por exemplo, as mutações IMPG1 e IMPG2 tiveram um efeito maior na densidade de células fotorreceptoras do que na densidade de células epiteliais pigmentares.
Já o oposto foi verdadeiro com as mutações PRPH2 e BEST1. Em participantes com apenas um olho afetado, os pesquisadores notaram efeitos semelhantes na densidade celular no olho não afetado, apesar da ausência de lesões.
Agora, os pesquisadores estão usando imagens multimodais em uma variedade de outras doenças raras da retina e mais comuns, incluindo a Degeneração Macular Relacionada à Idade (DMRI).
“O nosso investimento de longo prazo em tecnologia de imagem está mudando nossa compreensão das doenças oculares. Este estudo é apenas um exemplo de como imagens aprimoradas podem revelar detalhes sutis sobre patologia em uma
doença ocular rara que podem ajudar no desenvolvimento de terapias”, disse o diretor do NEI, Michael F. Chiang, em comunicado.
Fonte: National Eye Institute (NEI)
Revisado por Paulo Schor, médico oftalmologista, professor livre docente e diretor de inovação da Universidade Federal de São Paulo (Unifesp) e colaborador da Faculdade de Medicina do Hospital Albert Einstein.
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A perda do fator derivado do epitélio pigmentar da proteína (PEDF, na sigla em inlês), que protege as células de suporte da retina, pode provocar alterações relacionadas à idade na retina. Vale ressaltar que o PEDF é chamado de proteína “juventude” porque é abundante em retinas jovens, mas diminui conforme as pessoas envelhecem.
Essa é a conclusão de um novo estudo em camundongos realizado pelo National Eye Institute (NEI), dos Estados Unidos. O trabalho foi publicado recentemente no periódico International Journal of Molecular Sciences.
Em seguida, saiba como foi feita a pesquisa e como os resultados podem, no futuro, auxiliar na prevenção à Degeneração Macular Relacionada à Idade (DMRI) e outros problemas de envelhecimento do olho.
Envelhecimento do olho – Epitélio pigmentar da proteína (PEDF)
Se o epitélio pigmentar da retina (EPR) não puder fornecer componentes reciclados de pontas de segmentos externos mais antigos de volta aos fotorreceptores, essas células perdem a capacidade de fazer novos segmentos e, eventualmente, tornam-se incapazes de detectar a luz.
E, sem nutrientes fornecidos pelo EPR, os fotorreceptores morrem. Em pessoas com DMRI ou certos tipos de distrofias retinianas, o envelhecimento ou morte das células do EPR na retina leva à perda da visão.
Trabalhos anteriores mostraram que o PEDF protege as células da retina, evitando danos e crescimento anormal dos vasos sanguíneos na região.
As células RPE produzem e secretam a proteína PEDF. A proteína então se liga ao seu receptor, PEDF-R, que também é expresso pelas células RPE. A ligação do PEDF estimula o PEDF-R a quebrar as moléculas lipídicas, componentes-chave das membranas celulares que envolvem os segmentos externos dos fotorreceptores e outros compartimentos celulares. Esta etapa de decomposição é uma parte fundamental do processo de reciclagem do segmento externo.
E, embora os pesquisadores saibam que os níveis de PEDF caem na retina durante o processo de envelhecimento, não ficou claro se essa perda de PEDF estava causando ou apenas correlacionada com alterações relacionadas à idade na retina.
A pesquisa
Para examinar o papel retiniano do PEDF, os pesquisadores estudaram um modelo de camundongo que não possui o gene PEDF (Serpin1). Os pesquisadores examinaram a estrutura celular da retina, descobrindo que os núcleos das células do RPE estavam aumentados, o que pode indicar mudanças na forma como o DNA das células é empacotado.
As células RPE também ativaram quatro genes associados ao envelhecimento e senescência celular, e os níveis do receptor PEDF estavam significativamente abaixo do normal.
Finalmente, lipídios não processados e outros componentes do segmento externo do fotorreceptor se acumularam na camada RPE da retina. Alterações semelhantes na expressão gênica e defeitos no metabolismo do EPR são encontrados na retina envelhecida.
RPE de camundongos sem Serpin1 acumulam mais lipídios do que camundongos do tipo selvagem. Microscopia confocal de super-resolução de tecido RPE de camundongos de tipo selvagem (superior) e Serpin1 – nulo (inferior). Imagens detalhadas à direita são regiões ampliadas do tecido RPE visualizado à esquerda (área quadrada pontilhada). Os limites das células RPE são corados em vermelho e os lipídios acumulados são corados em verde. Crédito da imagem: Ivan Rebustini, NEI.
Os resultados
O estudo mostrou, pela primeira vez, que apenas a remoção do PEDF leva a uma série de alterações genéticas que imitam o envelhecimento na retina.
“Sempre nos perguntamos se a perda de PEDF era causada pelo envelhecimento ou estava causando o envelhecimento. Este estudo, especialmente com a clara ligação com o metabolismo lipídico alterado e a expressão gênica, indica que a perda é um fator de mudanças relacionadas ao envelhecimento na retina”, aponta o pesquisador Ivan Rebustini.
Revisado por Paulo Schor, médico oftalmologista, professor livre docente e diretor de inovação da Universidade Federal de São Paulo (Unifesp) e colaborador da Faculdade de Medicina do Hospital Albert Einstein.
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As terapias regenerativas para substituição dos fotorreceptores são uma abordagem promissora para o tratamento da cegueira incurável. Entretanto, ainda enfrentam obstáculos significativos, incluindo a necessidade de melhorar a via de injeção subretiniana e a taxa de sobrevivência a longo prazo das células transplantadas, além de promover a integração suficiente na retina do hospedeiro.
Mas, um novo estudo realizado em cães desenvolveu uma técnica em que as células sobreviveram nas retinas por meses e formaram conexões com as células existentes.
A pesquisa foi feita na Universidade da Pensilvânia, em parceria com a Universidade de Wisconsin-Madison e com o National Institutes of Health’s National Eye Institute (NEI), dos Estados Unidos. Os resultados foram publicados no periódico Stem Cell Reports.
Em seguida, saiba mais sobre o trabalho, os resultados e como os achados podem contribuir com o futuro da terapia celular na recuperação da visão.
A pesquisa
Como base da terapia celular, os cientistas utilizaram precursores derivados de células-tronco de fotorreceptores humanos desenvolvidos em laboratório, as chamadas “IPS CELLS”.
Depois, criaram uma nova abordagem cirúrgica para injetar as células, que receberam marcadores fluorescentes, nas retinas de sete cães com visão normal e três com uma forma de degeneração retiniana hereditária.
A escolha dos cachorros para o estudo é devido ao tamanho dos olhos parecido com humanos e por sofrerem naturalmente com a degeneração da retina. Dessa forma, foi possível otimizar um procedimento cirúrgico seguro e eficiente para fornecer doses de células que poderiam ser usadas em pacientes.
Os resultados
Os pesquisadores observaram que a incorporação de células foi significativamente melhor nos animais com degeneração da retina em comparação com aqueles com retinas normais.
Isso provavelmente porque os três animais estavam em estágio avançado da doença, o que deve ter tornado a barreira da retina mais permeável. Assim, as células conseguiriam se mover com mais facilidade para a camada correta da retina.
Como as células humanas transplantadas podiam ser interpretadas pelo sistema imunológico como entidades estranhas, os receptores receberam drogas imunossupressoras.
Desse modo, as células sobreviveram nas retinas por meses e começaram a formar conexões com as células retinianas existentes.
Agora, a próxima etapa será continuar otimizando a terapia e, em seguida, testar se há uma melhora na recuperação da visão dos receptores.
Revisado por Paulo Schor, médico oftalmologista, professor livre docente e diretor de inovação da Universidade Federal de São Paulo (Unifesp) e colaborador da Faculdade de Medicina do Hospital Albert Einstein.
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Imagine um dia, uma lente de contato que pode capturar e detectar exossomos, vesículas nanométricas encontradas em secreções corporais (como lágrimas, saliva e urina) que têm potencial para serem biomarcadores de diagnóstico de câncer?
Essa tecnologia PODERIA oferece uma plataforma potencial para pré-triagem do câncer e uma ferramenta de diagnóstico de suporte que é fácil, rápida, sensível, econômica e não invasiva.
Em seguida, entenda mais sobre a nova lente de contato e câncer, os resultados da pesquisa e quais serão os próximos passos.
A pesquisa
A maioria dos exossomos é formada por células e secretada em fluidos corporais como plasma, saliva, urina e lágrimas. Eles podem transportar diferentes biomoléculas entre as células e possuem uma grande quantidade de proteínas na superfície, sendo que algumas aumentam na presença de câncer, infecções virais ou lesões.
Além disso, exossomos derivados de tumores podem influenciar fortemente a regulação, progressão e metástase do tumor. Entretanto, é difícil isolá-los em quantidade e pureza suficientes para diagnóstico de câncer e previsão de prognóstico/tratamento. Isso porque os métodos atuais envolvem processos longos e equipamentos caros e grandes.
Para contornar esses empecilhos, os pesquisadores desenvolveram um material que pode ser utilizado em lentes de contato, denominado ABSM-CL, para capturar exossomos de lágrimas, fonte mais limpa em relação aos outros tipos de secreções corporais.
Ao fabricar as microcâmaras para o material dessas potenciais lentes, a equipe usou uma abordagem de corte e gravação a laser, além disso, introduziram um método que modificou quimicamente as superfícies da microcâmara para ativá-las na ligação de anticorpos. Esse método foi usado no lugar de abordagens padrão, como materiais metálicos ou de nanocarbono.
Em seguida, os cientistas otimizaram os procedimentos para ligar um anticorpo de captura às microcâmaras ABSM-CL e um anticorpo de detecção diferente (controle positivo) em nanopartículas de ouro. Ambos os anticorpos são específicos para dois marcadores de superfície diferentes encontrados em todos os exossomos e em secreções de paciente com câncer.
Os resultados
Em um experimento de validação inicial, a configuração foi testada contra exossomos secretados em sobrenadantes de dez diferentes linhas de células de tecido e câncer.
A capacidade de capturar e detectar exossomos foi validada pelos deslocamentos espectroscópicos observados em todas as amostras de teste. Resultados semelhantes foram obtidos quando o ABSM-CL foi testado contra dez amostras de lágrimas diferentes coletadas de voluntários.
Em experimentos finais, os exossomos em sobrenadantes coletados de três linhagens celulares diferentes com diferentes expressões de marcadores de superfície foram testados contra o ABSM-CL, juntamente com diferentes combinações de anticorpos de detecção específicos de marcadores.
Os padrões resultantes de detecção e não detecção de exossomos das três linhagens celulares diferentes foram os esperados, validando assim a capacidade do ABSM-CL de capturar e detectar com precisão exossomos com diferentes marcadores de superfície.
“A metodologia que nossa equipe desenvolveu aumenta muito a capacidade de explorar essa rica fonte de marcadores e biomoléculas que podem ser direcionadas para diversas aplicações biomédicas”, disse o CEO da Tibi, Ali Khademhosseini, em comunicado.
“Com esses resultados, uma lente de contato promete ser a próxima geração de lentes de contato inteligentes com uma plataforma de monitorização fácil de usar, rápida e não invasiva de pré-triagem de câncer e diagnóstico de suporte”, afirmaram os autores do estudo em comunicado.
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